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同年九月，方从哲与前礼部左侍郎吴道南一同被任命为礼部尚书、东阁大学士，加入内阁，共同辅政。但吴道南尚未及时抵达京城，实际上，方从哲与叶向高二人承担起了内阁的主要职责。
起初，叶向高作为首辅，掌握着内阁的决策大权。然而，当他离开京都时，方从哲便不得不独自面对政务的重担。他曾试图召回旧辅臣沈鲤以加强内阁力量，但这一提议遭到皇帝的否决。面对御史钱春对他逢迎皇上的指责，方从哲主动请辞，显示出他面对批评时的谨慎态度。神宗的安抚与挽留，则表明了皇帝对方从哲的信任与倚重。
随着吴道南的到来，内阁看似回归常态，但不久之后，吴道南因舆论压力和个人原因，多次请求离职，并最终因母丧而离京返乡。方从哲再次面临着独自辅政的局面。他深知内阁力量薄弱的危害，立即上奏请求推举并补充阁臣，以增强内阁的决策能力。
然而，神宗似乎对方从哲的能力充满信心，认为一人足可胜任，始终未有增补阁臣之举。[9]面对这样的状况，方从哲并未放弃努力，而是坚持每月上奏，力图改变现状。尽管如此，神宗的态度未曾改变，内阁始终维持着方从哲一人辅政的局面，直至万历帝驾崩，泰昌帝即位，方从哲才得以卸下独相的重任。
三、入阁期间
方从哲入阁辅政之际，明朝正面临一系列内忧外患。从东宫讲读的中断，到皇家婚事的延误，乃至地方赋税、灾变频发，方从哲均屡次上奏，力图劝谏皇帝，但大多数情况下，他的建议并未得到积极回应。尽管方从哲在朝中不乏支持者，但他的劝谏往往流于表面，实质上并未对皇权形成有效制约，也未能从根本上解决国家的诸多问题。
在方从哲辅政时期，朝廷的党争氛围有所缓和，这在一定程度上是因为言官中已缺乏真正敢于直言的清流派。然而，这种平静背后，是齐楚浙三党的崛起，特别是方从哲的门生亓诗教，作为齐党成员，其影响力日益显着，加剧了朝廷内部的派系斗争。
方从哲执政期间，皇帝的怠政倾向愈发明显，国家机器运转不畅，从中央到地方，各级官员大量空缺，国家政务陷入瘫痪状态。[6]与此同时，边疆危机不断升级，万历四十六年（1618年），大清军队攻占抚顺，朝野震惊，但皇帝的应变措施迟缓无力。[7]方从哲之子方世鸿的杀人案更是让其陷入舆论漩涡，尽管方从哲请辞，但皇帝并未批准。
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